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选拔委员会成员:Nupur Gupta@nupur_nephron

Nupur古普塔是印第安纳大学医学助理教授,她肾脏学培训的地方。她的医学主任家里透析在她的大学计划。她目前是ASN质量委员会和ASN透析焦点小组。她的研究领域是腹膜透析的实际应用及其并发症。

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作者:阿伦Rajasekaran@Nephronpower

阿伦Rajasekaran是伯明翰阿拉巴马大学三年级肾脏病学会研究员。他是热爱学术肾脏学和参与协作和在线医学教育。他的临床和研究利益在于肾小球疾病。他是一个电流AJKD编辑实习生。

竞争对手的贫血

口服铁vs第四铁

esavs低氧诱导因子稳定剂

“迄今为止最引人注目的人物血布赖特氏病的晚期(肾炎)是一个渐进的和快速减少的色素。没有其他的自然疾病之际,接近枯竭的出血红色血液的粒子。”

罗伯特•Christison爵士1839年

自从1800年代,贫血已被认为是慢性肾脏疾病(CKD)的重要并发症,甚至适度减少肾脏功能正常。显著降低血红蛋白(Hb)变得明显男性从肌酐清除率少于70毫升/分钟,女性开始肌酐清除率不到50毫升/分钟。贫血严重程度增加,慢性肾病恶化,虽然不是线性的关系和病人之间的,下降的速度不同。周围predialysis CKD患者的50%有贫血。

贫血的慢性肾病与一些不良事件相关联。贫血(从任何原因)导致氧气交付受损导致疲劳、呼吸短促,和有限的活动。然而,必须指出的是,这些也与尿毒症症状。因此毫不奇怪,贫血患者透析与相关联更糟糕的是生活质量。一些研究显示,贫血在慢性肾病与左心室肥大有关心血管疾病进展,建议直接联系。其他贫血有关的研究死亡率增加肾脏疾病患者。然而,它应该强调,而贫血的协会与左心室肥大和死亡率存在,随机临床试验未能显示改善纠正贫血后这两个参数。这说明还有其他因素导致多余的CKD患者心血管疾病和死亡率,贫血是混淆这些结果。

几种机制基础在CKD贫血的发病机制。这些包括促红细胞生成素(EPO)的相对缺乏,绝对和功能性缺铁,增加失血,和减少红细胞寿命。

Neph韦德国际官网网址Madness贫血地区致力于贫血的治疗肾脏疾病(包括那些接受透析和那些没有)。我们将讨论治疗缺铁性贫血(口服、静脉注射铁饱满),使用促红细胞生成素刺激代理人(esa),小说和缺氧诱导factor-prolyl羟化酶抑制剂(HIF-PHIs)患者的肾脏疾病。

第四口服铁和铁

口服铁

口服铁配方价格低廉,易于管理,有时耐受良好。此外,他们表现出良好的功效提高CKD患者的血红蛋白水平。所有这些积极的属性,你会明智的选择团队的口服铁赢!

缺铁可以被定义为绝对或功能。绝对缺铁是由于显著降低或缺乏铁商店在骨髓中,肝脏和脾脏。CKD患者当中,绝对缺铁定义任意使用血清转铁蛋白饱和度或铁蛋白(见下文)。绝对缺铁可引起的失血明显或隐匿性胃肠道来源和过程(手术或血液透析本身),或很少从减少铁摄入的饮食。

功能性缺铁可染色的特点是足够的铁商店(证明了铁在骨髓)但不足的铁成红细胞前体细胞,即使esa的外生管理。功能性缺铁也使用血清转铁蛋白饱和度特征或铁蛋白。

的病理生理学功能缺铁是继发于思想水平的提高hepcidin,铁稳态的关键调节器。hepcidin水平升高的慢性肾病患者的慢性炎症状态和减少肾脏清除hepcidin本身。Hepcidin结合,运铁素的转移细胞的跨膜通道铁等离子体,导致其内化和退化。因此,减少肠道铁释放十二指肠细胞,肝和巨噬细胞(图2)。但上述因素对铁用于红细胞生成减少。重要的是,这限制了ESA治疗的反应对纠正贫血。

的KDIGO指南管理缺铁性贫血:

2.1.2:成人慢性肾病患者贫血不是铁或ESA治疗我们建议静脉铁的试验(或在CKD不透析病人或者口服铁疗法的试验1 - 3月)如果(2摄氏度): •Hb浓度的增加没有开始ESA治疗所需的* 和 •TSAT≤30%,铁蛋白是≤500 ng / ml(≤500毫克/升)

2.1.3:ESA治疗成人慢性肾病病人不接受补铁,我们建议静脉铁的试验(或在CKD不透析病人或者口服铁疗法的试验1 - 3月)如果(2摄氏度): •* * Hb浓度的增加或减少ESA剂量需要* * * 和 •TSAT≤30%,铁蛋白是≤500 ng / ml (≤500μg / l)

2.1.4:CKD不透析患者需要补铁,铁的路线选择政府基于铁缺乏的严重程度,可用静脉访问,对口服铁疗法之前,副作用与口服或静脉铁疗法之前,病人的依从性和成本。(不分级)

2.1.5:指导后续铁管理局CKD患者基于Hb反应最近铁治疗,以及正在进行的血液损失,铁状态测试(TSAT和铁蛋白),Hb浓度,ESA的响应能力和ESA剂量在ESA治疗患者中,每个参数的趋势,和病人的临床状态。(不分级)

KDIGO铁治疗CKD的建议
*根据病人症状和整体临床目标,包括避免输血,anemia-related改善症状,排除后积极感染。
* *一致推荐# 3.4.2和3.4.3。
* * *根据病人症状和总体临床目标包括避免输血和改善anemia-related症状,排除后积极ESA hyporesponsiveness的感染和其他原因。
转载的2012年肾病:改善全球的结果(KDIGO)临床实践指南慢性肾脏疾病的贫血。使用许可。

然而,传统的铁配方中使用的大多数研究,引导KDIGO建议。随着新铁配方,这些建议仍然有效吗?的好处是什么在另一个铁配方?,我们可以使用新的口服铁剂对铁饱满CKD患者肾功能衰竭患者?

黑色(铁^{2 +}硫酸)是一种常用的口服铁配方在CKD患者治疗缺铁性贫血。它包含65毫克每325毫克铁元素的平板电脑。硫酸亚铁是一天三次在两餐之间。口服二价铁制剂的生物利用度通常是低一些变化取决于准备。胃肠道不良反应(恶心、腹泻、便秘)限制亚铁制剂的耐受性,降低交付元素铁和病人的依从性差。

口服硫酸亚铁如何比较静脉注射(IV)铁?的撤销试验随机的136名参与者与CKD 3和4阶段口服硫酸亚铁(325毫克,每日3次,持续8周)与静脉铁蔗糖(200毫克每2周,总1克)。试验发现,Hb水平改善两组和并没有统计上的不同。铁蛋白水平明显高于静脉铁组相比口服铁组。不过,这次审判是提前终止由于高风险的严重不良事件在第四组收到了铁,特别是心血管事件(调整后的发病率比IV / PO 2.51 (1.56 - -4.04), P < 0.001)。后者的一个潜在的假设是静脉铁诱导氧化应激,这反过来会导致内皮功能障碍,血管硬化、斑块不稳定。然而,这个假设尚未明确证实。然而,这应该鼓励我们采取一个观察口服铁第一的策略,因为我们等待更多的研究在静脉铁心血管潜在的后果。

新的口服剂型包括柠檬酸铁、sucrosomial铁,铁麦芽酚。我们将讨论他们与IV配方并检测。

铁(Fe^{3 +}柠檬酸)最初被批准作为口服磷酸盐粘结剂对高磷血症患者的肾功能衰竭。后来经美国食品和药物管理局(FDA)治疗缺铁性贫血患者的慢性肾病透析。这是基于数据显示,柠檬酸铁增加循环铁浓度和Hb水平与缺铁性贫血慢性肾病患者,与安慰剂相比。三价铁的吸收低于硫酸亚铁制剂配方可以3 - 4次,考虑到肠内铁的吸收的生理和三价铁的低溶解度的碱性环境中十二指肠。然而,每个1 g平板的柠檬酸铁含有210毫克的铁元素,从而具有更大的总铁量交货比硫酸亚铁没有导致更多的负面影响。费里c柠檬酸一般耐受性良好,与10 - 20%的患者的胃肠道不良反应。在一个随机试验与柠檬酸铁、治疗(2 g与餐一天三次)硫酸亚铁相比每天三次(325毫克)12周导致增加更重要的意思是转铁蛋白饱和度(TSAT)和铁蛋白浓度在个人模式严重的慢性肾病和缺铁性贫血没有任何不良事件概要文件的差异。没有在Hb的12周的变化差异。

一项研究评估口腔的功效柠檬酸铁磷粘结剂肾衰竭患者在透析还研究了铁和贫血的参数。这是一个三期随机临床试验,涉及441名在血液透析患者随机接受口服枸橼酸铁与控制(乙酸钙或sevelamer单独或结合)磷的控制。铁citrate-treated病人需要累积IV铁比那些接受主动控制在52周随机时期(中等剂量12.9 vs 26.88毫克/周;P < 0.001)。在52周,85%的患者在柠檬酸铁第四组没有铁比对照组的69%。同样,累积ESA使用低枸橼酸铁集团(中等剂量5303 vs 6954 U /控制工作;P = 0.04)。在柠檬酸铁Hb水平高出统计。在此基础上,柠檬酸铁看起来是一个双向的球员;这是一个安全的磷酸盐粘结剂和铁补充剂增加铁商店和减少静脉注射铁和ESA同时保持目标在血透患者中Hb。

Sucrosomial铁口服铁配方含有焦磷酸铁的磷脂双分子层膜涂层。一个随机试验缺铁性贫血和慢性肾病患者的透析阶段3 - 5不显示,短疗程的口头sucrosomial铁是足够的静脉葡萄糖酸亚铁在纠正贫血。口服sucrosomial铁也有良好的耐受性。而Hb水平提高快铁第四组,最后3个月的随访Hb水平在两组具有可比性。IV铁组增加TSAT和铁蛋白sucrosomial铁组未见,这可能是导致Hb水平下降更快的口服铁组停药后补铁。值得注意的是,sucrosomial铁在12%的参与者与胃肠道副作用但合规仍然很高,为96%。IV铁组,18%有经验的胃肠道副作用,12%有输液反应,18%经历过头痛,12%出现低血压。

铁麦芽酚是一种新型的口服铁疗法,被批准用于治疗成人缺铁性贫血在欧洲和美国。它被认为有更好的吸收由于其成分,既有亲水亲脂性的特性,可以更有效的被肠上皮细胞。铁麦芽酚被评估在一个随机、双盲、安慰剂对照缺铁贫血和慢性肾病患者的3期临床试验(N = 168;AEGIS-CKD研究;NCT02968368)。这项研究已经完成,但结果尚未公布。然而,在炎症性肠病的患者,铁麦芽酚显著增加Hb与安慰剂相比,有一个类似的安全性。

总之,口服铁配方通常比IV配方更便宜和更容易管理。然而,他们曾经效力有限,由于有限的吸收和与胃肠道副作用。新配方是良好的和有更好的功效比老的配方。但它们对铁IV匹配吗?在下一节中,我们带你通过静脉铁的利弊,这样你可以选择第一个比赛的获胜者。

第四铁

心血管疾病、细菌感染、低磷酸盐血…IV铁可能有一个坏名声,但在快速和高效铁交付,它只是不能被击败。阅读所有关于什么使静脉铁在今年的NephMadness竞争者竞争。韦德国际官网网址

第四铁配方有不同的物理化学性质、生物内容,和大量的铁,可以在单个会话管理。第四老铁formulations-including铁蔗糖,葡萄糖酸铁,铁dextran-rapidly释放铁的iron-carbohydrate一半(表5)。因此,铁的剂量,可以管理每个会话是有限的。接受维护血液透析的病人经常参加一个透析中心和血管访问能够接受静脉铁配方如果需要几次一个星期。然而,这需要一些会话管理第四老铁可以问题并不在透析的病人。CKD患者在透析可能受益于新的IV铁配方(carboxymaltose铁、铁isomaltoside ferumoxytol)(表5),它允许一个相对大量的铁,在短的时间内,和在一个会话。

的FERWON-NEPHRO试验,随机开放的多中心试验在美国,而第四新配方的安全性和有效性(铁isomaltoside 1000 /铁derisomaltose (IIM))的第四配方(1538年铁蔗糖)缺铁CKD患者不是透析。病人被随机分配接受单剂量1000毫克IV IIM或IV蔗糖铁管理200毫克注射5乘以2周时间内。IV IIM被关联到一个更加健壮的海拔Hb在第一次治疗4周(P≤0.021)。然而,8周后Hb的变化并非不同组。严重的发病率没有显著差异或团体之间严重的过敏反应。复合心血管不良事件显著减少在第四IIM注入和IV蔗糖铁组(4.1% vs 6.9%;P = 0.025)。低磷酸盐血是罕见的在两个治疗组,没有个体血清磷酸盐< 1 mg / dL。因此,当与多个剂量的静脉铁蔗糖相比,单剂静脉IIM诱导非劣8周血液反应,过敏反应相对较低的利率,复合心血管不良事件发生率显著降低。然而,需要长期数据来证实上述发现,本研究只有8周时间。

的最常见的副作用第四铁配方包括瞬态低血压、恶心、呕吐、腹部不适。这些副作用通常是自限性的,不需要任何特定的干预而不是减缓铁浸出率。IV铁过敏反应,包括过敏反应、右旋糖酐铁时更普遍被使用,现在已经寥寥无几了。长期担心IV铁包括氧化应激升高,进步的动脉粥样化形成,心血管副作用,和免疫失调。

传染性风险是一个关注使用静脉铁。这种风险是双重的。需要铁细菌生长和铁过剩有关嗜中性粒细胞和T细胞功能障碍。几项研究已经发表在铁之间的独立协会管理和更高的透析病人的感染。然而,一个判断二次分析的随机对照试验的关键时显示,利率的感染不高或低剂量铁组之间的差异。老中描述的更高的感染风险的研究理论上可以被规避给维护剂量的铁与剂量的铁,无论剂量的铁管理。还需要进一步的研究来证实这一点。

低磷酸盐血一直关注相关的原因使用特定的铁配方(特别是与铁carboxymaltose)。的underlying pathophysiology involves a rapid activation of fibroblast growth factor 23 (FGF23), which results in kidney phosphate wasting, decreased levels of vitamin D and calcium, and increased levels of parathyroid hormone. Therefore, for this pathway to work, one needs a functioning kidney, making hypophosphatemia a rare occurrence in patients with kidney failure. Hypophosphatemia typically becomes detectable a week after administration with lowest levels occurring by the second week following administration, and in some cases can be持续了几个月。

然而,有很多使用静脉注射铁优势,包括更大的潜在的铁交付到骨髓,减轻担心坚持口服铁配方,减少和减轻担心从十二指肠铁的吸收减少,尤其是与肾小球滤过率(GFR)下降和增加hepcidin水平。此外,最近出版的AFFIRM-AHF研究缺铁和心脏衰竭患者没有显示增加心血管疾病的风险与静脉铁与安慰剂相比,一个重要的发现,降低心血管IV铁制剂的安全担忧。

的FIND-CKD试验(Ferinject评估病人缺铁性贫血和慢性肾病Non-Dialysis-dependent)是一个多中心、前瞻性、随机、三臂研究随机CKD患者肾小球滤过率(GFR)(< 60毫升/分钟/ 1.72米²)1:1:2比接受静脉铁carboxymaltose针对铁蛋白400 - 600µg / L, IV铁carboxymaltose针对100 - 200µg / L的铁蛋白,和口服硫酸亚铁剂量为100毫克铁每天两次,分别。56周后随访期间,32%的人接受口服铁相比只有24%的人接受第四高铁蛋白铁(HR 0.65 (95% CI, 0.44 - -0.95), P = 0.026)需要改变贫血管理。所有组有Hb的增加。然而,高铁蛋白IV组有更高的Hb相比口服组,显示药物启动后的Hb水平更快的增加,和集团最可能增加Hb≥1 g / dL。不良事件报告的参与者在3组。的报道,14%、15%和29%的人认为是第四高铁蛋白、低铁蛋白IV,分别和口服铁。不像撤销试验(如上所述),静脉铁治疗与心脏事件的风险更高,心脏事件类似的各组在这项研究。多达8%的参与者收到口服铁但只有2%的参与者接受了静脉铁停止药物不耐受。

最后,我们必须谈谈关键的研究。尽管这个试验没有比较IV阿宝铁,它是一个重要的研究,指导我们如何管理第四补充铁。关键随机2141名患者在血液透析积极的高剂量静脉补铁(每月400毫克,除非铁蛋白浓度> 700年μg每升或转铁蛋白饱和度≥40%),或活性低剂量静脉补铁(0到每月400毫克,铁蛋白浓度< 200μg每升或转铁蛋白饱和度小于20%的触发铁管理)。高剂量方案导致的风险显著降低死亡或重大非致死性心血管事件与观察到的反应相比,低剂量方案。这个剂量策略也导致显著降低使用剂量的esa和输血的发病率较低,为任何事业而感染的发病率和住院两治疗组之间没有显著差异。

这个地区和其带来的综合证据可以创建一个范式转变我们如何治疗贫血的慢性肾病。我们将使用新的口服铁配方治疗病人或我们会坚持使用静脉铁直到新证据出现?

esa vs HIF稳定剂

esa

为什么我进入一个运动然后涂料和风险我的生活吗?这太疯狂了。我永远不会这样做。不可能。

-兰斯•阿姆斯特朗,2005

我们观察到,Mlle. Deflandre,放血后再生的血液体液过程的影响下…我们为这种物质的通用名称Hemopoietine。

——p·卡诺和c . Deflandre法国调查人员报告在1906年从贫血兔子注入等离子体正常动物红细胞生产的增加引起的。

在2012年,我们发现兰斯·阿姆斯特朗事实上是兴奋剂,和促红细胞生成素(EPO)是一个关键因素在帮助他赢得7环法自行车赛冠军。但Erythropoiesis-stimulating代理(esa)没有只有帮助阿姆斯特朗,他们还帮助无数的肾病患者避免输血和提高他们的生活质量。因此,esa有机会赢得这个冠军光明正大地!

在1940年代和1950年代,实验通过Krumdieck et al指出等离子体中的蛋白质,增加红细胞生产。1957年,雅各布森等人证明了肾脏产生众所周知的促红细胞生成素。促红细胞生成素是一种糖蛋白激素的氨基酸和形成的通过肾间质细胞分泌刺激骨髓红细胞的产生以应对组织缺氧。人促红细胞生成素从尿中提取的贫血患者在1977年,和人类吗促红细胞生成素基因在1983年成功地克隆。在1989年,重组促红细胞生成素(由克隆人类促红细胞生成素基因)是FDA批准的使用。今天,重组促红细胞生成素的药物被称为esa。

在美国可用esa	销售的名字
重组人红细胞生成素	生成素Procrit, Epogen
Darbepoietin阿尔法	Aranesp
Epoietin alfa-epbx	Retacrit

在美国可用esa

esa是有效的在大多数肾脏疾病患者在治疗贫血。合成增加Hb水平减轻很多anemia-related症状,改善健康相关的生活质量措施,包括抑郁症、神经认知功能,和疲劳。此外,在严重贫血患者接受血液透析,esa减少输血需要(图3)和左心室肥大独立因素与发病率和死亡率的增加有关,在这个人口。

南希Spaeth是第一个在1987年透析病人接受促红细胞生成素。她分享她的经验与促红细胞生成素证明这种药物的令人印象深刻的影响。

透析前,当我15岁时,在1963年,首先我把一个女生滑雪障碍滑雪比赛。我击败了男孩。两年后,我不能从旅馆走到电梯。

我在1966年开始透析。我不记得我有多少输血。这是很多,每月至少一次。我以前是绝望的医生将命令血。

我是1987年的三期临床试验的一部分。我在家里透析,独自抚养两个孩子,。我的比容(HCT) 11 - 15号的百分比;我不能爬楼梯。我不得不爬在我的手和膝盖,因为我很上气不接下气。一旦我开始药物,我可以告诉在两周内变化。30天内,我的HCT 40 !我的女儿说,突然间你会。“最终,我能跑上楼梯。

我过去问:“你在做什么?”我回答说,“我能做什么?我的身体我在监狱里。”促红细胞生成素改变了这一切。什么改变了我的生活!

esa的使用治疗CKD患者贫血的动荡的旅程。这是突出的血红蛋白正常化地区团队201韦德国际官网网址6年NephMadness。虽然esa立即被接受的使用和减少红细胞输血快速随机临床试验的结果将停止这种热情。1998年出版的正常血细胞比容心脏试验(NHCT),血红蛋白和结果的修正2006年出版的肾功能不全(唱诗班)研究,减少心血管风险的早期贫血治疗与2006年出版的重组β(创建)研究重要的研究表明,esa导致不良心血管、脑血管和癌症的结果。

简单来讲,NHCT试验(随机对照试验的1223名患者在透析随机红细胞容积分别为42%和30%)增加血管血栓形成和发现趋势增加死亡和心肌梗死患者高比容组。的唱诗班试验证实的风险增加复合端点(包括死亡、心肌梗死、充血性心力衰竭住院,和所有cause-hospitalization) CKD患者不是透析中Hb目标越高(13 - 13.5 g / dL -11 - 10.5 g / dL)相比。的创建研究没有证明CKD患者心血管事件之间的差异不是在透析分配给全部或部分纠正贫血。不过,指定二级分析显示更高的肾衰竭需要透析其中的风险更高的Hb目标群体。修订后的准则的esa的使用,因为这些风险。

ESA阻力或hyporesponsiveness用于描述患者不能达到预期的Hb浓度尽管获得高于常规剂量的esa或要求越来越高剂量维持目标Hb浓度。肾脏疾病的结果质量计划(KDOQI)标准ESA hyporesponsiveness无法实现或维护所需的Hb浓度使用最大剂量的450单位/千克每周静脉注射促红细胞生成素或300单位/千克每星期皮下促红细胞生成素。这是很重要的大多数esa,描述的不良反应包括死亡率增加,心血管事件包括中风,增加血液透析血管通路血栓形成的风险,高血压是与更高的ESA剂量有关在病人hyporesponsive ESA。ESA抵抗一些常见的原因包括绝对和功能性缺铁(ESA hyporesponsiveness导致10 - 20%),感染或炎症、透析不充分、严重的甲状旁腺功能亢进,恶性肿瘤或血液疾病。不过,最重要的是,欧洲航天局抵抗是代孕阻力ESA的潜在原因,它们本身被认为是死亡的主要原因和其他并发症。

纯红细胞再生障碍性贫血esa观察到的是一种罕见的不利影响与老皮下配方(特别是与特定应用重组产品,Eprex),但也可以发生在静脉注射配方。潜在的病因可能与有机化合物的ESA作为佐剂,导致anti-EPO抗体的形成。鉴于这种现象是非常罕见的,透析病人不应定期筛查anti-EPO抗体的存在。

另一个大问题是ESA的使用在现在或过去的恶性血液病患者。然而,有缺乏的数据使我们能够做出任何明确的结论。大多数研究表明,欧洲航天局和死亡率之间的关系在癌症患者发生在更高的Hb目标(> 12 g / dL),而不是与癌症恶化有关。因此,在CKD患者恶性肿瘤,死亡风险似乎授予二级高Hb目标和高剂量的ESA导致更高的血栓栓塞风险。在我们的慢性肾病和癌症患者中,决定开始或继续ESA必须是一个风险在医生和病人之间的对话。

KDIGO指南建议考虑ESA只使用如果Hb小于10 g / dL和解决所有潜在的矫正ESA使用前贫血的病因,包括了铁商店如果铁缺乏。一般来说,乙肝水平保持10到11.5 g / dL与欧洲航天局患者透析治疗。二次过度心血管疾病和中风的风险esa,重要的是使用最低的剂量可能达到预期的Hb水平。此外,当ESA hyporesponsiveness发展,减少ESA的累积剂量是至关重要的。

治疗个性化在某些病人可能改善的生活质量在Hb超过11.5 g / dL,特别是在健康年轻个人愿意接受风险更高的Hb目标。重大异常包括活跃的恶性肿瘤患者,尤其是治疗预期或谁那些得了中风在更高的风险,因为这类患者可能从esa的不利影响。管理这些病人应该个性化经过仔细考虑和讨论ESA治疗的风险和益处。

总之,几项研究已经证明与高ESA相关不良事件或高剂量乙肝的目标。然而,我们不能忽视esa的角色在肾病治疗贫血。这些药物经受住了时间的考验,继续在肾病治疗贫血的中流砥柱。

评论:VOLKER h•哈斯称
HIF-PHIs——贫血治疗的孩子们在这一领域等等

低氧诱导因子稳定剂

低氧诱导因子(HIF)通路的发现代表一个开创性的时刻在医学领域,最终在2019年诺贝尔生理学或医学奖。这个途径已经利用了低氧诱导因子稳定剂的发展,新的药物可能成为慢性肾病的治疗贫血的主要参与者。Roxadustat、vadadustat daprodustat…读这球探报告,了解这些药物和为什么他们来这里是为了赢得NephMadness 2021。韦德国际官网网址

诺贝尔生理学或医学奖奖- 2019被授予威廉·g·Kaelin小,彼得·j·拉特克利夫,格雷格·l·西门他们的开创性工作在低氧诱导分子通路。学院声明说,“通过合并后的工作这三个奖是因此表明基因表达变化的反应是直接耦合的氧水平在动物细胞,允许直接的细胞反应发生氧化诱导转录因子的作用。”

在本节中,我们带你通过蒸馏的讨论意义的低氧诱导因子稳定剂也称为低氧诱导因子prolyl羟化酶抑制剂(HIF-PHIs),和为什么他们的竞争者竞争。

低氧诱导因子存在于几乎所有的组织,是一个α和β亚基组成的异质二聚体。虽然HIF-β持续表达,HIF-α受氧张力控制。发生这种情况通过HIF-prolyl羟化酶迅速降解HIF-α单元利用一个复杂蛋白酶体在正常氧条件下,从而阻碍的heterodimerizationHIF-β亚基及其对≥4000个基因转录的影响。基因活化的结果增强血红细胞合成介导通过增强内源性促红细胞生成素及其受体的生产,并增加各种与铁处理相关的蛋白质的合成,包括转铁蛋白及其受体十二指肠细胞色素b,二价金属transporter-1和血浆铜蓝蛋白(图4)。HIF-PHIs小分子口服剂型,导致HIF-regulated基因表达的增强(图5)。整体效果增强红细胞生成刺激超出了可以通过ESA单独使用。此外,HIF-PHIs刺激增加内源性EPO生产持续存在剂量依赖的相关性。铁利用率降低铁蛋白的效率和hepcidin水平也观察到在CKD患者肾功能衰竭。重要的是,HIF-PHIs也激活各种基因不影响红细胞生成包括那些负责细胞增殖,细胞外基质生产、葡萄糖代谢和血管生成。

基于这一生理,HIF-PHIs开发用于治疗贫血在CKD患者肾功能衰竭。目前,3 HIF-PHIs正在开发在美国:roxadustat、vadadustat daprodustat。然而,没有一个被批准用于2021年1月在美国。

FDA接受了新药roxadustat的应用2020年2月,但截至2021年1月为额外延长3个月的审核期临床数据分析。Roxadustat半衰期为12 - 13小时前,每周至少三次口服。在透析患者随机分配到roxadustat与促红细胞生成素和随访26周,roxadustat非劣,EPO(促红细胞生成素)展示类似的有效性提高Hb水平(roxadustat 0.7±1.1 g / dL对重组人红细胞生成素0.5±1.0 g / dL)。与EPO(促红细胞生成素)roxadustat导致更多的转铁蛋白水平显著增加,转铁蛋白饱和度下降,维护铁水平以及减少hepcidin水平。另一个显著的区别是,roxadustat Hb水平增加到一个类似的学位高与低的患者c反应蛋白的水平,而高c反应蛋白水平的患者接受促红细胞生成素Hb水平较低与正常相比c反应蛋白水平。c反应蛋白水平炎症的代理条件,通常导致“ESA阻力。“这暗指这一事实或许HIF-PHIs可用于提高Hb水平独立基线炎症环境中常见的肾衰竭。

Roxadustat增加Hb CKD患者不是透析。患者CKD随机roxadustat有一个1.9±1.2 g / dL Hb水平增加而病人随机安慰剂有0.4±0.8 g / dL血红蛋白水平下降(P < 0.001)。血钾过高和上呼吸道感染发生在那些接受roxadustat更频繁。Roxadustat再次与安慰剂相比最近的一项多中心研究在2781年进行的CKD患者不是透析。病人随机Roxadustat经验的增加意味着血红蛋白水平的1.75 g / dL而随机安慰剂经历了0.4 g / dL增加血红蛋白水平(P < 0.0001)。血红蛋白的增加在Roxadustat组显著高于安慰剂组中看到即使在患者c反应蛋白水平升高,和输血需求在Roxadustat组下降了63%。的副作用是两组之间的比较。

Daprodustat半衰期约4小时和日常管理。在一个随机、双盲、主动控制,第三阶段的研究在日本肾衰竭患者接受血液透析,口服daprodustat非劣darbepoetin阿尔法。Daprodustat-treated患者hepcidin水平较低和改善铁结合能力与darbepoetin-treated病人。此外,daprodustat维护目标即使在ESA hyporesponsiveness患者血红蛋白水平。

必不可少的实用好处HIF-PHIs / esa口服,注射而绕开不适和疼痛。ESA疗法相比,血红蛋白目标达到了降低血浆促红细胞生成素的水平。鉴于ESA-treated患者的心血管死亡率和发病率升高的负担已与supraphysiological促红细胞生成素相关方案和血浆促红细胞生成素的水平,HIF-PHI治疗CKD能改善心血管结果。尽管如此,安全数据来支持这个目前还无法获知。另一个重要优点是抑制肝hepcidin生产及其负面影响铁动员,有可能降低晚期CKD患者铁治疗的必要性。这些药物可以用于治疗贫血的独立基线炎症和ESA hyporesponsive患者可能是一个可行的选择。Roxadustat和daprodustat已经被证明能降低总胆固醇和甘油三酸酯水平。HIF-PHIs esa相比也更便宜的生产,随着制造技术属于合成化学的应用而不是DNA重组技术,及其运输需要较少的具有挑战性的物流。HIF-PHIs也比安慰剂更划算CKD患者不是透析。由于这些药物缺乏蛋白质结构,这个删除涉及关于免疫原性、ESA使用遇到的问题。

然而,由于低氧诱导因子通路调节或与许多生物过程,长期的安全问题致癌风险相关理论,对葡萄糖代谢的影响,代谢改变,对软骨和骨骼生长的影响和潜在不利影响慢性肾病,肾囊肿扩张的进程。高钾血症和代谢性酸中毒也被报道roxadustat使用。某些心血管疾病风险如偏爱肺动脉高血压,血栓栓塞疾病宣传,和增加血管生成是一个大问题和最近PRO2TECT研究关注的一个问题。

的全球的3期临床试验Vadadustat vs Darbepoetin阿尔法治疗Non-Dialysis-Dependent慢性肾脏疾病患者贫血(PRO2TECT)结果公布2020年9月,在2020年肾周的最新会议。2 PRO2TECT包括随机、全球、多中心non-inferiority试验(校正和转换)比较vadadustat darbepoetin阿尔法CKD患者不透析52周。Vadadustat达到了疗效端点展示non-inferiority darbepoetin阿尔法以平均变化Hb基线和52周之间。然而,vadadustat劣质来darbepoetin阿尔法时间第一次出现的主要不良心血管事件(MACE),它被定义为全因死亡率的复合,非致命性心肌梗死、非致命性中风。这是一个重大的发现。

我们正在等待的出版HIF-PHI临床试验为了充分理解他们的慢性肾病人群的风险和好处。尽管如此,尽管是一个新的疗法,HIF-PHIs远非这比赛的失败者。后33年的停滞在肾脏疾病领域的贫血,是时候有前途的新疗法,可以彻底改变。影响该领域,将在法院对esa HIF-PHIs崭露头角?

看看这个播客的Curbsiders特色乔尔Topf,马特火花,帕斯卡尔Khairallah:

# 263缺铁性贫血的慢性肾病

——这个地区执行团队成员:帕斯卡尔Khairallah@Khairallah_PAJKD编辑委员会成员,马修的火花@Nephro_Sparks,AJKD社交媒体顾问委员会成员。

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