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选拔委员会成员:比尔Fissell@fisselliv

威廉·h·Fissell是医生、肾脏和医学和生物医学工程的副教授在范德比尔特大学医学院和范德比尔特大学。在医学实习,他感到震惊的肾功能衰竭患者选择和决定申请本科经验纳米技术在肾脏学未满足的需求。他是过去美国社会人工肾脏内部器官和医疗主任的项目,一个跨学科的多中心项目开发合成植入式人工肾脏。

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作者:克里希纳阿加瓦尔@KrishnaAdit

克里希纳阿加沃贝斯以色列女执事医疗中心是肾脏病学会研究员。他是来自新德里,印度,他完成了医学院Vardhman Mahavir医学院。他在2014年搬到波士顿去追求研究奖学金泰瑞斯特罗姆教授是哈佛大学免疫学实验室然后Baystate医学中心内科住院医师在马萨诸塞州西部。他最终的临床兴趣在于移植肾脏学的研究集中在长期移植同种异体移植物生存和宽容。他是一个电流AJKD编辑实习生。

人工肾地区的竞争对手

WAK——可穿戴高清vsAWAK——可穿戴PD

植入式生物人工肾vs搭建生物人工肾

Copyright: Yurchanka Siarhei / Shutterstock

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版权:Yurchanka Siarhei /伤风

肾脏替代疗法使肾脏学临床专业,让我们超越生理和疾病的水和酸碱。同时,主要的透析治疗的进步在过去的半个世纪主要是药物(如促红细胞生成素、维生素D、粘结剂等)。而不是在肾脏替代疗法本身。

基于美国肾脏数据系统终末期肾脏疾病,超过800000人在美国,其中大约550000取决于维护透析。dialysis-dependent个人的五年生存率不到50%。医疗保险支出依赖血液透析(HD)患者的整体护理在2018年接近290亿美元。尽管有这些惊人的数字,没有太大的改变在透析技术出现以来空心纤维透析器在1960年代。

Leeds-Brigham-Kolff透析机器在使用。从图4特尼等,AJKD©国家肾脏基金会。

试验的频繁透析(如频繁的血液透析网络数据)表明,更频繁的高清,模仿肾脏的连续函数,有好处。这些包括:1)减少左心室质量,2)更好的卷管理,3)改善身体和健康相关的生活质量(也可以说是精神),4)post-dialysis恢复时间缩短,5)改善血压控制,和6)减少需要磷绑定,因此,降低药的负担。其中的一些也可能通过更多的连续形式的透析腹膜透析(PD)。但PD有局限性,包括可变间隙小的溶质导致残余肾功能的依赖,大大耗费时间的设置,代谢葡萄糖负荷的后果,腹膜炎的危险。频繁的HD还带有风险增加的访问干预措施。因此,常规HD和PD都受限于整体临床结果不佳,缺乏流动性、高发病率和死亡率,和高成本。

现代血液透析机器。图像©@KrishnaAdit,经允许使用。

为了克服这些传统方法的局限性,研究持续开发可穿戴或可植入的人工肾脏,提供一个更持续和生理透析,从而模仿人类的肾脏。这是由于纳米技术的进步,微流体和生物材料。这个区域匹配的几个候选人设备目前在发展。

WAK -可穿戴高清vs AWAK耐磨PD

WAK——可穿戴高清

Copyright: JennaOPhoto / Shutterstock

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版权:JennaOPhoto /伤风

我们就把它弄出来的方式:缩略词都很烂。的可穿戴式人工肾(或WAK)只是一个迷你血液透析机器。小(相对),重用透析液,而你穿它像一个腰包。这是未来,还是有其他团队在这个区域,可以取代这个技术?

常规HD和PD water-voracious疗法。例如,一个典型的HD治疗使用至少120公升的透析液4疗程。大约需要300 - 500公升的水来生成这个透析液通过反渗透。水处理单元是昂贵的、奢侈的、不环保(见的绿色肾脏学地区从去年在透析耗材浪费)。此外,类似的过程适应家里需要额外的管道和电线,因此限制了其可移植性。同样,PD患者使用从8 - 12升的pre-manufactured透析液液每天,和旅行需要相当的深谋远虑和规划。

利用水在一个高效和可回收的方式实现一个可穿戴的透析机器是至关重要的。这已经通过透析液的再生一个体积小的尿素酶促降解为氨、交换列上,吸附为基础。第一个系统采用这样的吸着剂系统是循环透析液(REDY)透析系统。本质上,花了透析液通过室包含固定化脲酶,水解尿素为铵和碳酸氢盐。从那里,它通过阳离子交换剂结合钙、镁、钠和钾,以换取和氢气,和一个氢氧化磷酸结合,以换取阴离子交换剂,醋酸碳酸氢盐,阴离子。最后一步涉及一个活性炭再生室之前,结合non-urea有机化合物。从这里,透析液再生涉及重组基本cations-like纯化透析液钙,镁,potassium-for下一个周期。

REDY系统的主要优点是可移植性(初始重量大约是20公斤),因此它被用来成功地执行超过六百万透析治疗1973年和1994年之间在地板、icu和其他non-dialysis单位在医院。REDY系统的不幸的是,制造业在1994年停产,由于高成本的一次性墨盒,劣质治疗充足率相比固定扭转osmosis-generated透析液,和aluminum-induced毒性如软骨病和痴呆(这是归因于铝污染的活性炭用于这个系统)。其他问题与这个系统包括释放交换阳离子导致高钠interdialytic体重增加和高血压、过度生产,需要一个相对大量的铵磷酸锆删除它,并去除钙、镁和钾,需要通过单独的水库补给。

自中止REDY吸着剂系统,一些研究人员一直在研究第二代urease-based吸着剂系统。其中之一是可穿戴式人工肾(WAK)。blood-based,电池驱动,可穿戴肾脏替代系统,重约5公斤。后续代设计被认为是更轻,但没有被公开。WAK只需要375毫升的透析液,这是再生和循环。它利用肝素anticoagulate血液,这是来自身体,回到通过double-lumen中央静脉导管。电池驱动泵运行血液和透析液用推拉脉冲通过中空纤维过滤器。流时,血流峰值透析液流变化,反之亦然。这种创新跳动的推拉机制允许足够的间隙相对较低的血液流动,在100毫升/分钟的范围。在他们的第一次试验,在猪与肾功能衰竭,进行古拉等演示了一个有效的尿素间隙为37.0±7.3 mL / min,肌酐清除率为27.0±4.0毫升/分钟和每小时Kt / V 0.045±0.002。概念验证试验涉及8 HD患者显示WAK也能够去除中间分子尿毒症毒素像beta 2微球蛋白平均间隙为11.3±2.3 mL / min。传统的高通量高清可以删除接近50毫升/分钟的beta 2微球蛋白,但不提供WAK提供的连续24小时运转的间隙。同样,无机磷酸盐的间隙为21.7±4.5毫升/分钟,这有可能消除磷绑定的必要性。

示意图的可穿戴式人工肾(WAK)系统。图2从Salani等,AJKD©国家肾脏基金会。

有一些缺点WAK系统。首先,长期暴露在体外WAK系统的电路可能固有免疫激活由于连续blood-artificial膜相互作用。第二,尿素,尿素酶的酶促降解产生二氧化碳泡沫可以阻碍透析液流。这是管理在某种程度上通过使用透气型油管。第三,凝血,由于血液流动缓慢静脉导管的利率是一个严重的潜在问题。系统性的肝素用于初步临床试验来克服这个问题。第四,与任何可穿戴设备,移动针(s)的血液是一个主要的缺点和潜在重大失血。这可能意味着,WAK设备将更普遍使用导管瘘管。最后,吸着剂用于透析液再生需要频繁的更换和可能限制实际“耐磨性”。

Visual abstract by Eric Au on Gura et al.

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视觉抽象的Eric盟在古拉等。

尽管有这些缺点,这种产品在人类,已经测试和基本功能作为mini-continuous高清设备。如果我们可以做出同样的进展,从每年透析器今天的过滤器,这支球队在球场上取得优势。

AWAK——可穿戴PD

Copyright: Yuriy Maksymiv / Shutterstock

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版权:看门人尤里Maksymiv /伤风

自动的可穿戴式人工肾(AWAK)是一个微小的腹膜透析装置。填充和下水道大约一公升的透析液进入你的腹腔和再生,补充之前清洗和重复的方法。在某些方面,这支球队拥有很多承诺,但如何接近他们实际竞争吗?

如果WAK小型高清设备,自动化的可穿戴式人工肾(AWAK)基本上是一个小型PD设备(AWAK-PD)。这是一个连续的系统包括潮汐透析液交流与使用限制液体透析液再生需求。第一步需要灌输1 - 1.5 l的透析液进入腹腔。这吸收的毒素、废物和多余的液体通过腹膜膜。最初的1 - 1.5 - l, 500毫升已从腹膜转移到AWAK-PD的存储单元,它通过修改REDY吸着剂进行再生系统(如上所述)。然后再生透析液过滤、脱气、和补充钾、钙、镁、和葡萄糖之前返回给病人。多余的液体(超滤液)路由到一个单独的包与吸附剂筒可以丢弃,或另外可以路由到膀胱。机器执行每小时8交流,累积透析液流量96升/天。每个吸附剂筒持续7个小时。包括20名男性参与者概念验证试验报告结果90年成功的PD会话使用AWAK系统。尿素间隙为31.5 + / - 1.5毫升/分钟,和一个单一的病人保持在这个系统上呆了两个月。

Schematic of an automated wearable artificial kidney (WAK) system, from Salani et al. Used with permission.

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一个自动化的可穿戴式人工肾的示意图(WAK)系统。图1从Salani等,AJKD©国家肾脏基金会。

优势peritoneal-based AWAK包括:1)缺乏免疫和/或non-immunologic blood-artificial膜相互作用的影响,2)潮汐交流消除疼痛与常规PD和排空阶段,3)消除白蛋白损失通过回收透析液,因此腹膜蛋白质,和4)增强中间分子毒素去除相比传统PD。

尽管这些承诺的好处,与AWAK-PD挑战依然存在。最重要的是,与所有的吸着剂系统一样,吸附剂筒每4 - 8小时需要更换电池和电解液补充单位。如果使用膀胱超滤液水库,然后病人需要更频繁地小便。与传统的PD,腹膜膜可能最终失败。虽然腹膜炎是可能的,月初发病率数据基于很小的数字低于常规PD因为需要操作,减少connection-disconnection,无菌循环透析液。

Visual abstract by Sophia Ambruso on Lee et al.

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视觉抽象的索菲娅Ambruso在李等人。

支架的这边比赛展示了两支球队最准备黄金时段,而且它不会令人惊讶的看到在冠军赛。都有成功的概念证明动物和人类模型和全尺寸同行类似的挑战。如果我们可以得到过去的困惑WAK / AWAK术语,而不是考虑这些连续便携的高清版本和PD,那么这些人工肾疗法可能在不久的将来会成为实实在在的可能性!

基于微型血和腹膜透析的机器。

植入式生物人工肾vs搭建生物人工肾

虽然取得了重大进展的小型化血液滤过方法,这些设备真正可以模仿人类的肾脏。发展的终极目标一个植入式人工肾脏,自我监控,可编程设备,不仅补充体液和电解质平衡,而且执行许多代谢,内分泌和免疫功能的肾脏。最近的事态发展在微机电系统(MEMS)、纳米技术和干细胞技术辅助这一领域的进展。

大卫·休谟和他的同事们开发了肾辅助设备(RAD),1997年,第一个生物人工肾。这个设备由猪肾近端小管细胞单层生长在支流沿支架表面multifiber的中空纤维膜生物反应器膜表面面积0.4 - -1.6米²。RAD能运输钠,葡萄糖,和多环芳烃在人工膜;ammoniagenesis、糖质新生、谷胱甘肽合成观察,产生il - 10,维生素D被激活。在初步实验尿毒症的狗,RAD与虚假的设备放置在一个体外连续血液灌流与传统的串联电路hemofilter连续肾脏替代治疗。的RAD-treated集团显示,血浆钾和尿素水平显著降低,在滤液处理氨排泄,谷胱甘肽复垦,并增加等离子体1,25-dihydroxy维生素D的水平。博士2003年,休谟的集团出版的大型动物研究的结果具体看的RAD的影响sepsis-induced急性肾损伤。进行肾切除手术的狗(大肠杆菌脓毒症)保持更好的心血管表现就是明证动脉血压和心脏输出处理时RAD比虚假的设备。这些动物也拥有更高水平的il - 10 -抗炎细胞因子,最终幸存下来超过sham-treated同行。这些实验的铺平了道路fda批准的人类临床试验在重症监护室中使用RAD生物人工肾急性肾衰竭患者。人类肾近端小管上皮细胞获得捐赠的肾脏被丢弃。共有10个危重病人进入了这个试验。RAD演示设备完整性、细胞生存能力、代谢功能,,重要的是,在这些患者脓毒症免疫调节作用,multiorgan失败。一个IIb阶段后续研究不幸的是过早终止是因为缺乏一个可靠的细胞来源和适当的技术来存储和使用这些保健设施的RAD单位点。

植入式生物人工肾

Copyright: Sergei Drozd / Shutterstock

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版权:谢尔盖Drozd /伤风

是的,WAK AWAK准备黄金时间可能比植入生物人工肾,但后者将产生更大的影响一旦法院。利用nanofilter和培养肾小管细胞实际上模仿人类肾元,这支球队正在时间完成学业之前宣布自己的意图去支持。

的摘要生物人工肾上皮细胞系统(BRECS)是一个冻存细胞疗法系统旨在克服挑战与保存细胞培养,直到其即时使用。BRECS由肾上皮细胞祖细胞扩张灌注生物反应器和维护中高密度多孔磁盘上。这些细胞保持他们的生存能力和代谢功能即使重组以后3个月。这个设备测试猪模型中的大肠杆菌引起的脓毒性休克和显示长期的生存BREC队列通过稳定的心输出量和血管泄漏,与RAD。

利用BRECS的长处,休谟等发达PD的可穿戴式人工肾(WeBAK)。这个设备使用吸附剂技术再生腹膜透析液和BRECS提供肾小管代谢、体内平衡,内分泌系统和免疫功能。WeBAK测试在一个anephric绵羊模型连续使用7天。细胞生存能力和肾小管上皮细胞的代谢活动持续再生腹膜透析液和有趣的是,cell-treated羊保留中性粒细胞氧化活性比sham-treated羊,从而显示系统性免疫效果。PD的使用作为一种形态绕过维护一个实际上的局限性与HD体外电路。迄今没有任何消息关于这个设备的使用在人类身上。

医生来自范德比尔特和旧金山加州大学的科学家进一步小型化创建第一个真正的这些设备植入式生物人工肾,利用病人的心脏泵,无需电子泵。这个设备包含硅纳米技术和培养肾小管上皮细胞模拟人体肾元。第一部分的设备,高效过滤器(HemoCartridge),包含硅纳米孔膜(核)制服,细长,slit-shaped毛孔,让人想起肾小球缝横隔膜。这些是高度选择性,因此保留更大的分子如白蛋白、低电阻,使病人的血压作为驱动压力。第二部分是一个生物反应器(BioCartridge)的人近端肾小管上皮细胞(PTEC)镀在球形结构,它允许apicobasal滤液的运输。BioCartridge过程的超滤液HemoCartridge并返回盐、水、和血液的葡萄糖,集中毒素进入“尿液的体积小。“核材料还提供immunoprotection PTEC层。当植入六只狗,这些设备仍专利和thrombus-free阿司匹林。人体试验的设备在规划阶段。

Visual abstract by Pablo Galindo on Clark et al.

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视觉抽象的巴勃罗Galindo在克拉克等人。

这种技术的独特的特点而WAK / AWAK包括血液净化的能力没有透析液和产生废物的集中-类似于尿液排泄。硅支架之间的小管细胞和患者的免疫系统不再需要免疫抑制药物。尽管它可能是一个众所周知的“年”争夺冠军,这支球队在球场上不应低估!

Schematic of an automated wearable artificial kidney (WAK) system, from Salani et al. Used with permission.

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植入式生物人工肾的示意图。图3从Salani等,AJKD©国家肾脏基金会。

搭建生物人工肾

Copyright: BoxerPanda / Shutterstock

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版权:BoxerPanda /伤风

为什么人类肾元,当你可以成长?哦,对了,我们忘记了肾脏来自26个不同的细胞类型,而不仅仅是一个过滤器。我们可以使用去细胞“打印”这个复杂的器官,脚手架,和细胞信号一切都在正确的位置吗?是这支球队真正的交易还是白日梦?

无论程度的生物相容性,生物材料仍然是外国对人体免疫系统的激活和固有的风险。此外,生物人工肾可以模拟实际的人体肾脏的功能但可能永远不能取代它。因此,肾移植仍然是黄金标准治疗终末期肾脏疾病患者。鉴于广泛用于移植的器官的供给和需求之间的差距,科学家一直想要制造生物人工肾(或者,正如现代医学称之为“3 d-bioprinted肾”)。复杂结构的肾脏来自26个不同的细胞类型在输尿管的芽和metanephrogenic间质。内在再生一直在观察肾脏近端小管损伤后,由管状细胞的增殖和综合。但取代原生肾脏的功能,上皮细胞、内皮细胞、系膜细胞都是必需的。这些细胞类型不仅应该提供足够的数量,但还应该能够模仿自分泌和旁分泌功能以功能模拟自然细胞信号和生物反馈通路。脚手架本身应该能够承受血流量的同时保持其过滤功能,足够耐用在植入手术处理,保持体内的完整性,并能够执行分泌和吸收功能和控制血流动力学、内分泌和免疫功能。

当前技术有限公司在“印刷”是一个复杂的、多尺度分层肾脏等器官。目前,一些研究人员观察脱细胞的肾脏是一个不错的选择。去细胞包括删除所有细胞物质(免疫原),同时保留原生结构,包括矩阵结构和固有的生理线索,如粘多糖(笑话),胶原蛋白我和四世,纤连蛋白、层粘连蛋白刺激后扩散重播的脚手架。石斑鱼生长因子结合像纤维母细胞生长因子(FGF),肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和interleukin-8 (IL8),对指导种子细胞的分化很重要。肾脏对去细胞的潜在来源包括用于移植的人体肾脏拒绝了,死后捐赠,甚至动物来源像猪,山羊,和猴子。猪矩阵用以增加附着力,人体细胞的生存和维护。一旦脱细胞,这些支架可以受移植者人口祖其中可能包括诱导多能干细胞(万能),胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞等。不出所料,去细胞和重播都可以导致微观结构扰动矩阵和/或蛋白质组成的支架,因此负面影响的生物力学属性以及添满细胞的表型。

许多挑战仍然在3 d打印的肾脏可供临床使用。重要的是,一个道德和丰富人类肾脏细胞来源的需要确定,高速与纳米生物打印分辨率需要掌握,最后,bio-printed肾脏需要接受严格的生理成熟和植入前功能测试。我们面临的问题是这是否努力是一个白日梦,或者我们应该把我们的希望寄托在了无限的可能性,这样的器官为未来的移植。

Schematic of the development of a functional kidney by decellularization and recellularization. From Destefani et al, released under CC BY 4.0.

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图式的发展去细胞和recellularization肾脏功能。从图4Destefani等在发布由4.0 CC。

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肾脏叛军的评论:
人工肾区——一个病人的角度

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