#韦德国际官网网址 2022年NephMadness: Cardiorenal地区

贴在2022年3月1日通过AJKDblog在韦德国际官网网址/ /9日评论

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选拔委员会成员:尼莎邦萨尔@NishaKidneyDoc

尼莎邦萨尔副教授和教授亚瑟止住血家庭赋予肾脏学分部的华盛顿大学(UW)。她也是一名调查员肾脏研究所奖学金计划副主任和主任Kidney-Heart服务在华盛顿。她是一个专家在病理生理学,高血压和心血管疾病的诊断和治疗在慢性肾脏疾病患者和那些接受透析。

选拔委员会成员:Sadiya汗@HeartDocSadiya

Sadiya汗是一个心脏病专家西北医学和医学部门的助理教授,在西北大学Feinberg医学院预防医学。她的研究集中在流行病学、风险预测、整个生命历程和心力衰竭的机制。

作者:Caitlyn Vlasschaert@DrFlashHeart

Caitlyn Vlasschaert内科住院医师,在加拿大皇后大学的博士生。她的研究主要集中在躯体骨髓细胞突变在肾脏疾病。她是一个研究生的2020类肾脏病学会社交媒体集体(NSMC)实习,现在坐在它的执行委员会。

竞争对手Cardiorenal地区

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Sri J / Shutterstock

版权:斯里兰卡J /伤风

利尿剂抵抗机制与利尿剂抵抗治疗

实现足够的失代偿性心力衰竭患者利尿和其他水肿的状态一直是一个长期挑战医学,有时感觉像下沉一枪从远远超出了三分线,而防守球员包围。这一挑战可以追溯到古希腊时代,当医师,挑战与照顾一个年轻的斯巴达女孩浮肿(水肿),采取“(切割)她的头,[转]她颠倒直到液体跑了出去,然后替换她的头。”其他方法去除机械流体用水蛭放血,和切口仍然流行的治疗水肿,直到19世纪,当数组利尿剂选项出现。

Infographic by @JMTeakell on Eknoyan.

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@JMTeakellEknoyan

信息图表的@JMTeakell改编自Eknoyan

我们现在幸运,有很多利尿剂(和利钠)代理我们的医疗设备。尽管如此,仍有利尿可能特别难以实现的情况下,标记为“利尿剂抵抗。“利尿剂抵抗可能是一个无情的力量——有时很难诊断,甚至更难治疗。在本节中,诊断和治疗利尿剂抵抗的肉搏战,如果赢家可能需要韧性远远在今年的比赛。

利尿剂抵抗的机制

利尿剂抵抗的概念是基于未能实现euvolemia尽管增加或最大耐受剂量利尿剂治疗。利尿剂抵抗的患者是很有挑战性的诊断和涉及确认体积状态和评估可能的因素。交通拥堵与心脏衰竭住院的最主要的原因之一,和利尿剂抵抗导致耐火材料堵塞与停留时间和其他的中间增加相关并发症。确定是什么推动耐火拥挤在一个给定的病人是一个重要的发展中一个有效的治疗策略的第一步。换句话说,打防守,我们必须先了解他们的计划。

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BLK Studio / Shutterstock

版权:黑色工作室/伤风

受损的利尿剂反应机制

循环利尿剂做他们的魔力通过阻断钠重吸收的主要部位,的Na-K-2Cl co-transporter (NKCC2)厚提升亨利循环和致密斑。钠是人体的货币——钠,水会发生——所以利尿由于尿钠排泄。一个正常的生理利尿剂反应到40毫克静脉注射(IV)呋喃苯胺酸3 - 4升(L)的尿液输出包含200 - 300更易与钠3 - 4小时。主要有两种机制受损利尿剂反应心脏衰竭:(1)近端小管交货不足循环利尿剂,(2)钠的重吸收在其他肾元段由于提高钠贪欲。

Sites of action of diuretics. Figure 1 from Danziger and Hoenig, AJKD, © National Kidney Foundation.

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Danziger and Hoenig AJKD,

网站利尿剂的作用。图1从丹齐格和洪尼格,AJKD,©国家肾脏基金会。

(1)交付循环利尿剂近端小管的不足

循环利尿剂其行动的肾脏的旅程很长,充满了潜在的障碍。评论:口头管理循环利尿剂首先在胃和小肠吸收。然后在一个高度蛋白结合的循环状态,95% - -98%通常绑定到白蛋白,使他们无法被肾小球过滤。循环利尿剂的比赛计划是进入近端小管上皮细胞的管周毛细血管通过有机阴离子转运蛋白(OAT)频道,然后最终被分泌到管腔通过多药耐药性蛋白4 (MRP4)通道。最后,intratubular利尿剂使他们提升肢厚,其浓度决定了尿钠排泄的影响。

Visual abstract by @hellokidneyMD on Gupta et al.

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@hellokidneyMDGupta et al

视觉抽象的@hellokidneyMD在古普塔等

让我们看看这次旅行可能高潮中潜在的障碍减少循环利尿剂集中在其网站的行动和利尿剂反应受损。这些包括:

变量胃肠道吸收:呋喃苯胺酸是高度可变的胃肠道吸收,生物利用度介于10% - -100% (平均50%)。人之间有重大变化等因素影响的食物摄入量和肠道水肿(或者胃排空延迟)。口服torsemide和布美他尼有更一致和更好的生物利用度范围(> 80%)。
低白蛋白血症:减少白蛋白航天飞机的可用性意味着更少的服用利尿剂可以交付到肾脏。循环利尿剂没有航空母舰,理论上,自由扩散和占用大量的分布。相反,蛋白尿可以绑定到intratubular循环利尿剂在亨利循环和降低效率。然而,在一项研究中患者的血清白蛋白水平(2.4 - -4.9 g / dL)和不同程度的蛋白尿(中位数uACR 47个毫克/ g,差17 - 305),血清白蛋白与利尿剂交付和蛋白尿无关并不影响利尿剂效率。然而,它是在极端不清楚这种说法是否属实低白蛋白血症和大量蛋白尿,如在肾病综合症。
减少肾脏灌注:肾灌注压力估计平均动脉压(MAP)减去中心静脉压(CVP)。换句话说,低或高本量利可以限制肾脏灌注地图。减少肾脏灌注可以限制循环利尿剂在近端肾小管的分泌液体和肾小球滤过的水和钠。一个例子是低心输出量、先进的心脏衰竭的表现,导致多器官低灌注和有助于降低利尿剂效率,而等离子体利尿剂都更难到达肾脏。而临床病史和考试(或改进的试验经验多巴酚丁胺)可能表明低产出状态,入侵血流动力学评估可以更明确评估心输出量。右心导管术是有用的在选择心力衰竭患者的诊断和降低利尿剂反应。看看集153 CardioNerds播客系列病例报告讨论的情况下获得正确的心脏导管插入术是有帮助的。
减少肾脏功能:慢性肾脏疾病(CKD)和急性肾损伤(AKI)可以限制利尿剂效果原因在概念上很简单;循环利尿剂需要一个工作目标来做他们的事情。设置的功能肾单位质量,减少循环利尿剂更难进行循环的亨利,因为很少人仍正常运作。因此,毫不奇怪,最大响应利尿剂减少作为慢性肾病的进展和阿基恶化。事实上,可怜的尿量,以应对”呋喃苯胺酸压力测试“是一个最好的预测安琪严重性。话虽这么说,循环利尿剂可以有效的在CKD的所有阶段不过,在许多情况下,阿基高剂量通常是必需的。
竞争在近端小管通道:循环利尿剂使用相同的十字转门进入近端小管腔其他有机阴离子如非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),β-lactams,甲氨蝶呤,尿酸盐、尿素-OAT通道。水平的提高这些竞争对手可以降低利尿剂进入管腔,从而限制其在亨利循环浓度。非甾体抗炎药在心力衰竭患者使用有关高风险的住院治疗在一项观察性研究。当然,非甾体抗炎药也减少肾脏灌注;对利尿剂效率因此歧管的影响。

在这些场景中,有不完全的封锁NKCC2频道因为循环所需的剂量的利尿剂没有完成全部旅程亨利循环。一些不认为这“真正”的利尿剂抵抗,因为如果这些问题与药被固定和NKCC2完全阻塞,利尿将改善。然而在实践中,这些因素很难分开,而且经常重叠,在下一节中描述的机制。

(2)提高钠贪欲

循环利尿剂关门钠重返大气层的亨利循环。滤过钠(甚至是乐观主义者)的人都知道当一扇门关上时,另一个(或三个)可能打开。远端NKCC2运输车,有Na-Cl同向转运在远曲小管上皮细胞钠离子通道(钠)和Na-dependent Cl / HCO3换热器(NDCBE)收集管道渴望帮助钠计划返回。在这些远端站点是一个补充钠重吸收利尿剂抵抗的主要推动力在心力衰竭患者。让我们探索驱动钠热望在心力衰竭。

一些人类研究在1980年代形成的基础我们理解我们的肾脏如何应对循环利尿剂。管理一个循环利尿剂euvolemic几个军团,健康志愿者提供了大约6个小时的尿钠排泄(高尿钠),紧随其后的是一段补充钠重吸收(低尿钠)。这就是所谓的“制动现象”,和是一个保护机制引发的急性钠和水以避免over-diuresis损失。它已成为传统智慧来推断这个概念心力衰竭;蘸血钠、血容量与每个循环剂量的利尿剂会激活肾素-血管紧张素系统(RAS)和触发重吸收钠利尿剂后渐渐消失。

然而,在这个长久以来的理论有一个缺陷:静脉利尿剂注资,这obliviated post-diuretic“制动”时期,没有解决钠重吸收问题高级心脏衰竭。最近,一项具有里程碑意义的机械的论文确定补偿post-diuretic肾钠重吸收不是一个主流利尿剂抵抗的机制在急性心力衰竭。相反,晚期心力衰竭患者和利尿剂抵抗似乎在一个连续sodium-avid状态。

Visual abstract by @sophia_kidney on Cox et al.

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@sophia_kidneyCox et al

视觉抽象的@sophia_kidney在考克斯等人。

神经激素的适应性和结构的变化远端肾单位被认为构成这种稳定钠贪欲。RAS overactivation是晚期心力衰竭的常见症状与利尿剂抵抗,尽管标准RAS封锁与血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(arb)。醛固酮逃逸在心力衰竭的影响包括上皮钠通道的直接激活(钠)和NDCBE-pendrin系统在收集管和远曲小管的肥大的数量,从而增加顶端Na-Cl同向转运用于钠重吸收。换句话说,慢性RAS激活似乎上装NKCC2,钠,和NDCBE开放,最终导致利尿剂抵抗慢性心力衰竭。

Left panels: Photomicrographs of rat kidneys after administration of furosemide showing hypertrophy of distal convoluted tubule (DCT) cells, connecting tubule (CN) cells, principal cells, and intercalated cells. Right panels: Transmission electron micrographs of DCT cells from rats administered furosemide showing taller cells, with increased height of lateral cell processes and larger more rounded nuclei. Adapted from Ellison et al, Journal of Clinical Investigation © Journal of Clinical Investigation. Used with permission.

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Ellison et alJournal of Clinical Investigation

左面板:显微照片后大鼠肾脏管理呋喃苯胺酸显示出远曲小管的肥大细胞(DCT),连接小管(CN)细胞,主要细胞,细胞间。右面板:透射电子显微图DCT细胞从老鼠服用呋喃苯胺酸显示出更高的细胞,增加横向的高度细胞过程和更大的圆形细胞核。改编自埃里森等。©临床研究杂志,经允许使用。

区分2利尿剂反应受损的主要原因

利尿剂抵抗和诊断识别的主要原因在实践中是很困难的。一个点尿钠收集两个小时后管理一种利尿剂可以帮助预测尿钠排泄是否足够,可以促进受损利尿剂反应的早期识别。然而,确定这是由于循环不足利尿剂交货或远端钠重吸收是更具挑战性。研究中使用的方法是测量的相对分数排泄的变化(FeNa)和内源性锂钠(FeLi)。这依赖于前提,虽然通过NKCC2阳离子都吸收,锂在远端肾单位不吸收,所以不成比例的增加FeLi利尿剂后政府将显示远端钠重吸收是在起作用(见图1本文的Rao et al。更多信息)。正在进行的利尿剂抵抗机制研究应该帮助阐明如何区分病因的利尿剂抵抗。

评估卷状态

当思考利尿剂抵抗的时候,我们还必须考虑另一种可能性:病人真正有左心室充盈压升高导致难治性系统性拥堵?音量状态考试旨在估计全身水分布及相关血液动力学。我们评估的表现右侧填充压力(如颈静脉压力高,周边水肿级)的代理人左心室充盈压。连续变化的考试发现,患者的体重,和流体输出通常用于监控利尿,作为推荐的主要社会准则。然而,可靠的指标很难获得吗即使可以,他们可以不和谐的与真实的流体状态。

有更新的兼职方式,可以帮助我们更准确地评估卷状态。床边超声可以用来证实颈静脉扩张,器官充血(如肺水肿),和第三间隙的流体(如胸膜积液和腹水)。最近,静脉过度超声评分(VExUS)已成为一个流行的工具来评估静脉充血。VExUS评分系统2019年开发识别和等级系统拥堵严重基于肝下腔静脉直径和流动模式、门户、肾静脉。更多VExUS,看看这个视频,或肾的网络文章。

Figure 5. VExUS Score Pocket Card from POCUS 101, used with permission.

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POCUS 101

VExUS得分口袋卡101岁的,经允许使用。

其他兼职教授,可以帮助评估全身水分布包括bioimpedance和放射性标记的白蛋白稀释。然而,这些需要专门的设备来实现。最终,灌装压力估计可能需要与右心导管术某些具有挑战性的情况下确认实际上正在hypervolemia需要拥挤的消除。

利尿剂抵抗的治疗

根据利尿剂抵抗司机,几个新兴战略或“技巧”可能是有用的在克服障碍,可能会阻碍有效的利尿。本节将讨论这些治疗方法以及一些使用时的安全性考虑。

" data-medium-file="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-300x200.jpg" data-large-file="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-1024x683.jpg" class=" wp-image-31121 jetpack-lazy-image" src="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment.jpg" alt width="417" height="278" data-lazy-srcset="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment.jpg 5923w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-300x200.jpg 300w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-1024x683.jpg 1024w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-150x100.jpg 150w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-768x512.jpg 768w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-1536x1024.jpg 1536w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-2048x1365.jpg 2048w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment-1200x800.jpg 1200w" data-lazy-sizes="(max-width: 417px) 100vw, 417px" data-lazy-src="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/01/NM22-Cardiorenal-Diuretic-Resistance-Treatment.jpg?is-pending-load=1" srcset="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7">

Alohaflaminggo / Shutterstock

版权:Alohaflaminggo /伤风

答:最大化循环利尿功效

改变循环利尿剂的路线管理(IV、口腔)或增加剂量/频率可能需要在疑似患者利尿效率的降低。

循环利尿剂有s型剂量反应曲线:

Figure 6. Dose response curve of loop diuretics. Adapted from Braunwald

" data-medium-file="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-300x178.png" data-large-file="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-1024x609.png" class="wp-image-31728 jetpack-lazy-image" src="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6.png" alt width="709" height="421" data-lazy-srcset="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6.png 1600w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-300x178.png 300w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-1024x609.png 1024w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-150x89.png 150w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-768x456.png 768w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-1536x913.png 1536w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6-1200x713.png 1200w" data-lazy-sizes="(max-width: 709px) 100vw, 709px" data-lazy-src="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/02/Cardiorenal-Figure-6.png?is-pending-load=1" srcset="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7">

Braunwald

剂量反应曲线循环利尿剂。改编自Braunwald。

“天花板剂量”指的是单剂所需数量达到上限的利尿剂效率;剂量超过这个上限不显著增加利尿。而80毫克的剂量口服呋喃苯胺酸是一个典型的上限为“diuretic-naive”个体,增加剂量的口服利尿剂可以要求设置受损肾脏的药物输送。例如,在CKD、天花板剂量可高达400毫克口服呋喃苯胺酸每剂。一旦确定了剂量利尿剂上限为一个个体,这个剂量可以放弃每6小时以最大化每日尿量。天花板剂量可以改变一个人随着时间的推移,悬而未决的因素影响循环利尿药和有效性在前一节中讨论。

呋喃苯胺酸是最规定循环利尿剂在北美,很大程度上是因为它历来更便宜的比其他利尿剂。Torsemide、布美他尼越来越受欢迎的第一行选择由于改善成本和有益的临床资料。他们有更可靠的生物利用度(80% - -100%;呋喃苯胺酸为50%)相比,可以更有效的比口服呋喃苯胺酸肠道水肿。布美他尼是最强大的三个:40毫克呋喃苯胺酸童博相当于1毫克布美他尼/ IV或20毫克torsemide PO / IV。Torsemide有持续时间最长的行动另外,被联系在一起减少心脏纤维化在小型试验。随机试验比较死亡率torsemide与呋喃苯胺酸的好处正在进行中。

为安全使用,重要的是要记住这一点呋喃苯胺酸代谢影响肾脏功能。尿液中呋喃苯胺酸主要是消除不变,但也是代谢活动形式的肾脏实质。布美他尼和torsemide相反在肝脏代谢。在先进的CKD,血清水平的呋喃苯胺酸可以更容易上升,将患者置于耳毒性的风险更高。耳毒性与循环利尿剂通常——而不是总是——可逆的。

静脉利尿剂中经常使用的住院环境,确保天花板剂量。推荐利尿剂剂量对患者住院2.5 x本国剂量静脉注射(即40毫克阿宝家里→100毫克IV推荐初始剂量)。测量的点尿钠利尿剂后1 - 2小时可以用来评估当前的利尿剂剂量是否充足(目标是你吗_Na> 50更易/ L),这个值可以输入验证利钠反应预测方程调整后续利尿剂剂量。如果响应初始剂量是次优的,随后立刻会出现高剂量以减少time-to-decongestion。

Visual abstract by @edgarvlermamd on Rao et al.

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@edgarvlermamdRao et al

视觉抽象的@edgarvlermamd在Rao等。

连续静脉循环利尿剂输液呢?在剂量试验(n = 308),连续循环利尿剂注入(CLDI)并不比间隔丸更有效剂量对急性失代偿性心力衰竭,但随后8个随机对照试验的荟萃分析(相关的)研究这个问题(n = 669)显示,增加尿量,为病人接受CLDI减肥。5738名参与者的回顾性分析ASCEND-HF试验透露,患者接受CLDI收到高总累积剂量的利尿剂(中位数为间歇性剂量160毫克和264毫克连续加药)和输出约半升更多尿液平均每天。然而,尿量调整利尿剂剂量时没有显著的提高。由于利尿剂路线和剂量计划决策权交给ASCEND-HF治疗医生的研究阐明了现实实践的趋势;病人接受利尿剂注入往往是病情加重。当需要大剂量时,似乎医生和护士感到更舒适在概念上与低剂量持续交付,避免高血清高峰和相关的潜在的耳毒性。然而,我们没有伟大的证据,这实际上是一个区别。

除了最大化利尿剂剂量,我们还能做什么?这里有一些佐剂已经尽力帮助减轻障碍利尿剂效率:

白蛋白注入没有持续有效地增加利尿利尿剂抵抗的低白蛋白血症在试验评估这一战略,尽管他们可能是有益的吗选择的案例深刻的低白蛋白血症。Sulfisoxazole代理,防止albumin-loop利尿剂绑定在尿液,也不是一个有效的辅助肾病综合症。
在选择肾灌注被破坏的情况下,药物用于改善器官灌注可以提高利尿通过增加肾小球滤过率和肾利尿交付。患者为例,低心输出量、inotropes如多巴酚丁胺和药物可以改善肾脏灌注。患者长期的低系统性血管阻力(SVR)由于肝硬化等并发症,治疗提高SVR octreotide和米多君等可以改善肾脏灌注。其他药物可以改善肾灌注包括低剂量多巴胺和合成利钠肽(如nesiritide),促进肾动脉血管舒张。不幸的是,这些治疗方法不是普遍有效在改善拥挤的消除急性心力衰竭患者和慢性肾病阶段iii iv,如图所示ROSE-AHF试验。然而,可能有低剂量多巴胺的作用选择设置。的作用肾负压治疗正在研究在动物模型中。

b .顺序防止远端肾单位封锁钠重吸收

噻嗪类

一个关键策略是用来防止远端钠重吸收-利尿剂抵抗的主要驱动力是重返大气层的阻止这些端口。thiazide-like和噻嗪类利尿剂阻止Na-Cl在远曲小管和同向转运NDCBE-pendrin系统在收集管道。联合治疗与循环利尿剂和噻嗪类利尿剂(如美托拉宗)常用于治疗抗利尿,和传统称为“连续的肾元封锁”。这种方法最早是1996年正式研究。有一个主要的安全意识到这个策略:促进尿钠排泄和kaliuresis两个代理同时使用可能导致大幅降低血清钠和钾。这些电解质必须经常监控(美托拉宗有一个长时间的作用12到24小时),和钾饱满可能需要在患者接受治疗顺序肾元封锁。

盐皮质激素受体拮抗剂

盐皮质激素受体拮抗剂钝钠热望在两个方面:他们对抗钠,因此远端块钠重吸收,他们也抑制RAS激活。虽然许多先进的心力衰竭患者减少射血分数将在小剂量螺内酯(12.5 -25毫克)作为guideline-directed药物治疗的一部分,大剂量螺内酯已假设提供额外的好处,通过更大的RAS封锁(类似于它是如何用于卷管理失代偿肝硬化)。然而,在一个大型多中心个随机对照试验的100毫克vs 25 mg螺内酯在心力衰竭患者(ATHENA-HF)与高剂量,拥挤的消除不是有意义的改进。专家怀疑不完整的RAS封锁在ATHENA-HF在起作用,大剂量螺内酯在选择人口可能带来好处,如利尿剂抵抗的证据或高测量血清醛固酮水平。

乙酰唑胺

乙酰唑胺是最古老的“现代利尿剂”使用。它取代了战后的代理和是最常用的利尿剂代理充血的减轻心脏衰竭在1950年代。乙酰唑胺是一个块的碳酸酐酶抑制剂钠重新在近端小管和收集管道(它阻挡NDCBE-pendrin系统)。虽然它是一个相当贫穷的利尿剂,它的使用结合其他利尿剂近年来已被调查的主题。在一个小个随机对照试验(n = 34),乙酰唑胺增加循环利尿剂效率利尿剂抵抗的患者,和一个更大的个随机对照试验(ADVOR试验)正在进行。另一个小型试验(n = 20)表明,乙酰唑胺的加入一个循环和噻嗪类利尿剂治疗方案也增强利尿。

结合方案包括所有四个上述药物——一个循环利尿剂,噻嗪类,乙酰唑胺和螺内酯——被称为multi-nephron段利尿剂治疗。Multi-nephron段利尿剂治疗似乎是有效的治疗没有重要的电解质异常基于利尿剂抵抗回顾性分析167例。

Sodium-Glucose转运蛋白2 (SGLT2抑制剂)

最新的钠离子通道阻滞剂类证明作用增加利尿sodium-glucose转运蛋白2 (SGLT2抑制剂)。正如它们的名字所暗示的那样,他们阻止钠和葡萄糖通过SGLT2通道在近端小管再摄取。一个机械的学习检查empagliflozin的利尿作用在人类主题报道适度加入循环利尿剂(检查时尿钠排泄NephJC更多信息)。的增加远端交付激活钠tubuloglomerular反馈(还记得#韦德国际官网网址 NephMadness 2020?),抵消循环利尿剂的病理发生的抑制心脏衰竭。SGLT2抑制剂减少住院和死亡的风险在心力衰竭患者,包括那些没有糖尿病和那些保存射血分数。在未来,我们可能会看到polypills结合SGLT2抑制剂与其他利尿剂对心力衰竭患者。

c .“Hyperdiuresis”&氯饱满

”Hyperdiuresis”是指一个相对最近的策略给一个小丸的食盐水(例如,150毫升的3%氯化钠管理超过30分钟)循环利尿剂,策略看似与我们建议限制钠的教条的反射在心力衰竭(尽管不一致的证据支持这种做法)。急性增加血清钠和氯化物浓度可能通过增强利尿几种机制,包括拟定组织液渗透和削弱RAS活性。Hyperdiuresis已被证明是有效的和几个小试验一大个随机对照试验(综述韦德国际官网网址NephMadness 2015,额外的证据支持在一个最近的回顾性研究介绍)。这种方法应该谨慎使用,因为严重恶化的可能性体积过载,快速钠高程等电解质异常。

作为低氯血在心力衰竭中很常见氯化与利尿剂效率低,补给可以解释这一策略的成功。的尾巴上有前途试点研究用口服氯化赖氨酸,大试验正在进行来确定口服氯替代可以有效降低患者血容量利尿剂抵抗。

d .抗利尿激素对抗

抗利尿激素——也被称为抗利尿激素升高的一部分在心力衰竭病理神经激素激活驱动钠贪欲。有必要阻止抗利尿激素如果我们希望利尿…对吧?抗利尿激素作用于肾脏重吸收自由水的收集管道,降低血浆氯化钠浓度,促进盐重吸收。基于这个前提,后叶加压素受体阻滞剂tolvaptan受到考验珠穆朗玛峰,短期和长期的研究结果在心力衰竭。虽然tolvaptan介导大尿量在短期内,这并没有转化为长期的临床益处。在随后的研究(Felker 2017和Konstam 2017),病人并不报告改善短期增加tolvaptan呼吸困难,尽管更多的尿量。

大肠超滤(UF)

不幸的是,有些情况下,世界上所有的利尿剂不会有效地动员流体。佛罗里达大学是等渗的去除通过对流流体,通常通过使用透析机器。它通常被认为是在患者急性充血耐火材料到多个利尿剂策略,或那些有严重阿基或高级CKD限制利尿功效。佛罗里达大学可能是一个短期的策略用于支持体积去除等待肾脏复苏。然而,有限的数据支持其广泛使用。在CARRESS-HF佛罗里达大学,不如加强药物治疗策略。超滤与伤害有关;那些被随机分配接受超滤CARRESS-HF而在AVOID-HF试验经历更多的负面影响比药物治疗。

最后,利尿剂抵抗可能是不可避免的,甚至是不能超越的作为自然的一部分的终末期心力衰竭。如果患者出现持续的纽约心脏协会(NYHA)类III / IV症状与治疗方案减弱,参与的姑息治疗同事可以帮助患者身体症状和心理后遗症。

由威廉惠蒂尔评论:
利尿剂抵抗治疗
当你想做成什么事,打电话给你当地的肾脏

看看这个播客的Curbsiders特色Sadiya汗@HeartDocSadiya约珥Topf@kidney_boy:

# 326 Cardiorenal综合症

艾琳MICHOS的评论:
今年,心脏病和肾脏病学会是朋友

心脏生物标志物在瑞士法郎CKD vs肾脏生物标志物

心脏生物标志物在慢性肾病

生物标志物是生理状态的指标,可以帮助指导临床决策传达无声挣扎器官的故事。然而,解释这些生物标记物是很困难的,当多个器官挣扎。做一个团队的数据总是告诉整个故事吗?这个区域将讨论心脏生物标记在肾脏疾病患者,肾功能和标记那些有心脏病。

Marker Drawing by Meera Sparks. Reproduced with permission.

标记图米拉火花。与许可转载。

心脏生物标志物在肾脏疾病患者

心脏生物标志物的诊断是重要的心血管疾病(CVD),但可能不是简单的解释患者的肾功能受损。心血管疾病死亡的主要原因在CKD患者大约70%的CKD患者伴随的心血管疾病。然而,心血管疾病很难识别在CKD患者或ESKD,部分原因在于挑战有关心脏生物标记物的解释。心脏生物标记被认为是潜在的心脏损伤的路标或应变一般人群:肌钙蛋白升高可能提示心肌缺血或急性冠脉综合征(ACS),体积和提高脑利钠肽(BNP)信号过载在失代偿性心力衰竭。然而,肌钙蛋白和法国都是长期过高与CKD至少40%的个人没有临床心血管疾病。为什么会这样,这是与心脏相关的风险?

肌钙蛋白

肌钙蛋白是一种蛋白质的复杂形成3单元-肌钙蛋白C、肌钙蛋白I、肌钙蛋白T -促进心肌细胞的收缩和骨骼肌细胞(图8)。当肌肉受伤,肌钙蛋白被释放到血液中。心脏肌钙蛋白I (cTnI)和肌钙蛋白T的亚型(cTnT)是衡量临床检测心肌损伤,包括但不限于,ACS。后不久推出1990年心脏生物标志物,cTnT是公认的在接受透析的病人长期过高(后来也报道在CKD阶段)。这是最初被认为是假阳性检测工件,这是确认1998年慢性cTnT海拔观察CKD,事实上,心脏。完整的cTnT和肌钙蛋白i太大过滤通过肾小球的实验组中,分别称量37和29 kDa。退化的肌钙蛋白片段大小小于20 kDa可以过滤和尿液中发布;然而,一个最近cTnT间隙的机械的研究显示,只有约8% - -19%的总cTnT健康肾脏排泄的稳定状态。更新的高灵敏度(hs) cTnI cTnT化验最近被引入临床实践,使心肌梗死(MI)的早期检测。非特异性肌钙蛋白在CKD海拔也观察到使用这些高灵敏度检测,但并不是没有风险的。

Figure 8 – Cardiac biomarkers and kidney filtration. A) Structure of the troponin complex. Troponin I and troponin T are measured clinically. B) ProBNP is cleaved into N-terminal proBNP (NT-proBNP) and BNP. Both are measured clinically. C) NT-proBNP, BNP, and troponin degradation products are filtered through the glomerulus.

心脏生物标志物和肾脏过滤。肌钙蛋白结构复杂。肌钙蛋白I和肌钙蛋白T测量临床。B) ProBNP裂解成n端ProBNP(中位数水平以上病人)和法国巴黎。都是测量临床。C)中位数水平以上病人、巴黎银行和肌钙蛋白降解产物是透过肾小球。插图的Caitlyn Vlasschaert,创建BioRender.com。

一个最近的荟萃分析估计,在透析患者,慢性肌钙蛋白升高的风险与三至倍CVD-related死亡(HR cTnT 3.3, 95%置信区间CI: 1.8 - -5.4;人力资源cTnI 4.2, 95%置信区间:2.0—-9.2)。风险在更广泛的估计肾小球滤过率(eGFR)地层最近一直得到广泛的研究。慢性肾功能不全的队列(CRIC),超过3000的慢性肾病患者的前瞻性研究,海拔在cTnT独立与风险增加有关发生心脏衰竭,事件心房纤颤,事件慢性肾病进展,以及全因和CVD-related死亡率。类似的发现发表在动脉粥样硬化的风险社会(ARIC)研究在非裔美国人研究的肾病和高血压(AASK)研究。此外,增加cTnT一直联系在一起左心室肥厚(LVH)CRIC, hs-cTnT与更微妙的变化有关的左心室结构变化和事件LVHKNOW-CKD队列。

Visual abstract by @Errantnephron on Bansal et al, Lamprea-Montealegre et al, Bansal et al, and Wang et al.

" data-medium-file="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-300x169.png" data-large-file="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-1024x578.png" class="wp-image-32038 size-full jetpack-lazy-image" src="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary.png" alt width="1333" height="752" data-lazy-srcset="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary.png 1333w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-300x169.png 300w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-1024x578.png 1024w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-150x85.png 150w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-768x433.png 768w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-1200x677.png 1200w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-580x326.png?crop=1 580w, //www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary-174x98.png?crop=1 174w" data-lazy-sizes="(max-width: 1333px) 100vw, 1333px" data-lazy-src="//www.svt123.com/wp-content/uploads/2022/03/NM22-Cardiorenal-CRIC-Biomarkers-Summary.png?is-pending-load=1" srcset="data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7">

@ErrantnephronBansal et alLamprea-Montealegre et alBansal et alWang et al

视觉抽象的@Errantnephron在邦萨尔等人,Lamprea-Montealegre等,邦萨尔等人,王等人

诊断为急性心肌梗塞(AMI)需要ACS的体征和症状:胸痛、检测肌钙蛋白升高(超过第99百分位的正常参考人口),和心肌缺血的证据。中最常见的类型的ACS患者CKD non-ST海拔MI (NSTEMI)。引人注目的是,不到50%CKD患者或ESKD目前AMI报告经典缺血性症状胸,手臂,肩膀,或颈部疼痛;心绞痛的等价物气短等越来越普遍。在一个系统综述委托卫生保健研究和质量,肌钙蛋白T (TnT)化验使用相同的上限在普通人群中被发现仍然敏感的CKD人口(敏感性71% - -100%)而肌钙蛋白I(交通噪音指数)化验只有43% - -94%敏感。使用标准上引用限制,ACS的诊断的特异性是适度的TnT(31% - -86%和48% - -100%的交通噪音指数)。高灵敏度心脏同种型(卡通)化验也同样敏感到足以容易排除AMI但缺乏所需的特异性诊断AMI一样容易。最近的一次断代分析加拿大的研究预测死亡,透析和临时心血管事件(CanPREDDICT)显示,使用eGFR-specific达标可以改善晚期CKD患者的重新分类。回顾肌钙蛋白变化趋势——包括串行疑似ACS事件和中获得的值相比一个基线“健康”肌钙蛋白的价值已经提出,为了便于ACS的诊断,尤其是在慢性肾病患者。

利钠肽

法国巴黎是一个肽激素主要由心肌细胞针对心脏壁延伸。BNP pro-peptide裂解成n端proBNP(中位数水平以上病人)和活跃的法国荷尔蒙分泌到血液中(图8 b)。肾是活跃的法国巴黎的主要网站的行动;它增加肾小球滤过率(GFR)通过肾血管血管舒张,抑制肾素释放,导致增强利尿和尿钠排泄。法国巴黎银行和中位数水平以上病人临床上用于评估失代偿性心衰能存在,是否与特定的阈值基于普通人群的年龄和性别。尽管BNP水平仍有助于鉴别呼吸困难的原因在CKD患者不是透析,已经提出更高的阈值。值得注意的是,法国巴黎银行和中位数水平以上病人的水平降低患者的肥胖。

法国巴黎银行(BNP和NT-pro-BNP都通常在肾脏疾病长期过高;大约50%的慢性肾病患者和几乎所有的透析病人有高值。法国巴黎银行和中位数水平以上病人都是小(分别为8.5和3.5 kDa)自由,因此在肾小球过滤。而法国可以在其他方面(如neprilysin-mediated乳沟),肾部分排泄的法国巴黎银行和中位数水平以上病人在~ 20%无论肾脏功能是相似的。这表明肾小球滤过率(GFR)的损失就不会导致血清肌钙蛋白或法国,有意义的增加,慢性海拔在CKD可能代表慢性心脏压力。类似于肌钙蛋白、慢性海拔在CKD BNP预示着可怜的临床结果,包括更高的利率发生心脏衰竭,事件心房纤颤,事件慢性肾病进展,死亡。在未来,慢性肌钙蛋白和BNP水平可用于改善这些不良事件的风险分层,但大型前瞻性研究在这方面需要评估其效用。

肾脏心脏疾病的患者体内的生物标记物

Marker Drawing by Meera Sparks. Reproduced with permission.

标记图米拉火花。与许可转载。

在心力衰竭滴定的医学疗法,包括RAS抑制剂,SGLT2抑制剂、利尿剂,可能导致血清肌酐升高。临床医生关注肾功能可能减少剂量或停止guideline-directed医学治疗但是真的肾损伤吗?我们预计,因此可以接受一定程度的基于这些药物的药理学,肌酐升高一个概念叫做“宽容hypercreatininemia”(即与肌酐上升的好)。为什么我们要允许hypercreatininemia和我们如何知道如果肾脏实际上是由这些受伤的“肾毒素”?

让我们先从利尿剂,辩论的共同领域。我们应该启动或停止?增加或减少?

事情越来越紧张glaucomflecken大学医院pic.twitter.com/qam0uKiiTB

- Glaucomflecken博士(@DGlaucomflecken)2021年3月21日

肌酐上升后开始或利尿剂剂量的增加可能是一个挑战。这是一个迹象表明,肾脏功能受影响吗?一些实践者肌酐波动纳入其整体评估的动态卷状态更改指导进一步滴定法,但这是正确的吗?应该肌酐上升促使我们考虑推动利尿吗?不完全充血的减轻心力衰竭患者的肌酐上升的环境比我们可能意识到经常发生;病人的五分之一坚持注册表心脏衰竭的是出院后承认没有减肥,这是与较差的预后相关。事实上,在回顾分析逃避和剂量试验、血浓缩和肌酐上升的会议阿基标准是矛盾与降低发病率和死亡率。

在ROSE-AHF试验,改变肾脏过滤标记(肌酐、半胱氨酸蛋白酶抑制物)后积极利尿和肾损伤生物标志物的变化没有联系(中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL) N-acetyl-β-D-glucosaminidase(唠叨)和肾损伤分子1 (KIM-1))。损伤生物标志物也不升高的患者肌酐比在那些没有肌酐海拔高度。,这表明我们应该优先考虑临床证据利尿hypervolemia /肌酐的变化,但说起来容易做起来难。害怕diuresing过快?最近的一项研究发现快速充血的减轻急性心力衰竭患者没有肾脏恶化的结果。

博士Janani Rangaswami的主要作者2019年美国心脏协会的科学声明Cardiorenal综合症共享,与特别具有挑战性的情况下她有时检查发现尿液NGAL为急性肾小管损伤屏幕,这样她可以推进利尿剂治疗有更大的信心。同样,尿液可以帮助寻找在各种临床设置(如急性肾小管坏死了韦德国际官网网址NephMadness 2021)。另一个选择是NephroCheck面板,可在美国,措施2其他急性肾损伤的生物标志物:TIMP-2(金属蛋白酶2组织抑制剂)和IGFBP-7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的蛋白质。不幸的是,所有这些策略已经在心脏衰竭,测试系统和识别可靠的方法来评估是否hypercreatininemia安琪已被确认为信号一个关键的知识差距在心力衰竭的治疗。

让我们看看其他一些creatinine-raising“肾毒素”:SGLT2抑制剂和RAS抑制剂,如血管紧张素转换酶抑制剂和arb。

RAS抑制剂和SGLT2抑制剂减少intraglomerular压力。为此,RAS抑制剂促进传出小动脉血管舒张,而SGLT2抑制剂促进传入小动脉的血管收缩(倒退韦德国际官网网址NephMadness 2020!)这减少了肾小球内的压力,这是nephroprotective;肾功能好保存,如图所示大量的试验。肾小球滤过指数一般肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制物C等上升当启动RAS抑制剂或SGLT2抑制剂因为intraglomerular压力意味着减少这些不太容易过滤进入小管。重要的是要注意,这些药物将减少肾小球滤过率(GFR);这是一个迹象表明他们是保护肾脏。

Visual abstract by @hellokidneyMD on Meraz-Munoz et al.

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@hellokidneyMDMeraz-Munoz et al

视觉抽象的@hellokidneyMD在Meraz-Munoz等。

然而,问题出现时,已经有人在稳定剂量的血管紧张素转换酶抑制剂,arb,和/或SGLT2抑制剂发展急性肌酐上升,或者当他们生病和血容量减少的风险。我们什么时候举行这些药物,当他们能安全地重新启动吗?有没有相关的帮助指导这些临床场景,因此,这种做法inter-prescriber高可变性。大多数医生认为这是“合理的”——就像我所说的持有ACEi / ARB和SGLT2抑制剂在并发疾病。然而,有一个缺乏数据的指导。

这里有一个例子的指导这可能给病人的药物“生病的一天。“一个被忽视的问题是,患者往往没有明确的指导,当重新启动这些药物。一个大的观察性研究覆盖了最近在NephJC之前,建议停止ACEi / ARB规定住院,而不是重新启动过放电与高死亡率2到7年的观察期内(HR 1.23;95%可信区间,1.17 - -1.30)。然而,这种做法非常普遍;在一个多中心研究,超过75%的患者,没有继续ACEi或ARB第一随访预约住院后阿基出院后(约1个月)。

回顾一下:hypercreatininemia应该允许当滴定循环实现euvolemia利尿剂(除非有证据表明肾损伤)和预期在起始SGLT2抑制剂和RAS抑制剂因为他们intraglomerular压力较低。虽然这些药物经常举行期间并发疾病预防肾损伤,记住重新启动他们是很重要的。换句话说,不要让你的明星球员在板凳上为整个赛季如果他们安全回来。

——这个地区执行团队成员:萨米拉·法鲁克@ssfarouk和安娜Burgner@anna_burgner